抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及其他精神失常的躁狂症状。
根据化学结构可将常用抗精神病药分为吩噻嗪类(phenothiazines)、硫杂蒽类(thioxanthenes)、丁酰苯类(butyrophenones)、及其他药物。
一、吩噻嗪类
吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯环(称为吩噻嗪母核)的一类化合物。根据其侧链基团不同,分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类(表17-1)。
表17-1常用吩噻嗪类药的化学结构
以上三类中,以哌嗪类抗精神病作用最强,其次是二甲胺类,哌啶类最弱。目前国内临床常用的有氯丙嗪、氟奋乃静及三氟拉嗪等,以氯丙嗪应用最广。
氯丙嗪
氯丙嗪(chlorpromazine)又称冬眠灵(wintermin)。
【体内过程】口服或注射均易吸收,但吸收速度受剂型、胃内食物的影响,如同时服用胆碱受体阻断药,可显着延缓其吸收。口服氯丙嗪2~4小时血浆药物浓度达峰值,肌注吸收迅速,但因刺激性强应深部注射,其生物利用度比口服大3~4倍,这与口服具有首过效应有关。吸收后,约90%与血浆蛋白结合。氯丙嗪具有高亲脂性,易透过血脑屏障,脑组织中分布较广,以下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高,脑内浓度可达血浆浓度的10倍。氯丙嗪主要经肝微粒体酶代谢成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羟化产物及葡萄糖醛酸结合物。氯丙嗪及其代谢物主要经肾排泄。老年患者对氯丙嗪的代谢与消除速率减慢。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后,血浆药物浓度相差可达10倍以上,因此,临床用药应个体化。氯丙嗪排泄缓慢,停药后2~6周,甚至6个月,尿中仍可检出,这可能是氯丙嗪脂溶性高,蓄积于脂肪组织的结果。
【药理作用及临床应用】氯丙嗪主要对DA受体有阻断作用,另外也能阻断α受体和M受体等。因此,其药理作用广泛而复杂。
DA受体存在于外周神经系统和中枢神经系统。至少有D1和D2二种亚型。D1受体与GS蛋白相偶联,激动时可经GS蛋白激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加。在外周引起血管扩张,心肌收缩增强。但在中枢神经系统的功能尚不清楚。D2受体在中枢神经系统见于脑内DA能神经通路。脑内DA通路有多条,其中主要的是黑质-纹状体通路、中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路。前者与锥体外系的运动功能有关,后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。此外还有结节-漏斗通路,与调控下丘脑某些激素的分泌有关。D2受体与Gi蛋白相偶联,激动时抑制腺苷酸环化酶,另还能开放钾通道。氯丙嗪对脑内DA受体缺乏特异的选择性,因而作用多样。
1.中枢神经系统
(1)抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后,出现安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应,在安静环境中易诱导入睡。精神病患者用药后,在不引起过分镇静的情况下,可迅速控制兴奋躁动。继续用药,可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失,理智恢复,情绪安定,生活自理。氯丙嗪抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效,且无耐受性。但连续用药后,安定及镇静作用则逐渐减弱,出现耐受性。
临床上主要应用氯丙嗪治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好,但无根治作用,必须长期服用以维持疗效,减少复发。此外,也可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。
氯丙嗪抗精神病的作用机制未定。早年发现吩噻嗪类可提高动物脑内DA的主要代谢产物高香草酸(HVA)的生成率。这意味着DA的更新增加,因而推测这是由于吩噻嗪类阻断了脑内DA受体,代偿性地加速了突触前膜中DA的合成与代谢的结果。还发现吩噻嗪类增加DA的更新率与其作用强度相平行。后又发现,吩噻嗪类可抑制脑内腺苷酸环化酶活性。对该酶的抑制程度又与它们的临床疗效相一致。此外,以放射配体结合分析法又发现吩噻嗪类可与3H-氟哌啶醇及3H-DA竞争脑内特异性结合部位(DA受),而竞争力的强弱与吩噻嗪类抗精神病作用强度相平行。目前认为精神分裂症的临床症状是由于脑内DA功能过强所致,且脑内D2受体密度已特异性地增高。吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。因此认为吩噻嗪类抗精神病的作用是通过阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体而发生的。
(2)镇吐作用氯丙嗪有强大镇吐作用,可对抗去水吗啡的催吐作用,大剂量则直接抑制呕吐中枢。去水吗啡对延脑第四脑室底部极后
其他吩噻嗪类药物 奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)及三氟拉嗪(trifluoperazine)是吩噻嗪类中的哌嗪衍生物,其共同特点是抗精神病作用强,锥体外系副作用也很显着,而镇静作用弱。其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好,最为常用,而奋乃静疗效较差。硫利达嗪(thioridazine,甲硫达嗪)是吩噻嗪类的哌啶衍生物,疗效不及氯丙嗪,但锥体外系反应少见,而镇静作用强。各药特点见表17-2。 表17-2吩噻嗪类抗精神病药作用比较 ++ +强,+ +次强;+弱 硫杂蒽类基本化学结构与吩噻嗪类相似,其代表药物为氯普噻吨(chlorprothixene),又名泰尔登(tardan)。其抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱,但镇静作用强,而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。因化学结构又与三环类抗抑郁药相似,故有较弱的抗抑郁作用。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。副作用为锥体外系反应,与氯丙嗪相似。 本类药物有氟哌啶醇(haloperidol),其作用及作用机制与吩噻嗪类相似。抗精神病作用及锥体外系反应均很强,镇静、降压作用弱。因抗躁狂、抗幻觉、妄想作用显着,常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。镇吐作用较强,用于多种疾病及药物引起的呕吐,对持续性呃逆也有效。锥体外系反应高达80%,常见急性肌张力障碍和静坐不能。大量长期应用可致心肌损伤。同类药物氟哌利多(droperidol)作用维持时间短,临床常与镇痛药芬太尼合用作安定麻醉术。 五氟利多(penfluridol)为长效抗精神病药。大服后8~16小时血药浓度达峰值,128小时后,血药浓度仍为峰值的30%。一次用药后7天,血中仍可检出。其长效原因与贮存于脂肪组织,并自其中缓慢释放入血及入脑组织有关。每周口服一次即可维持疗效。疗效与氟哌啶醇相似,但无明显镇静作用。副作用中以锥体外系反应常见。适用于急慢性精神分裂症,尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。同类药物尚有匹莫齐特(pimozide),其作用维持时间较五氟利多短,每日口服一次,疗效可维持24小时。 舒必利(sulpiride)对急慢性精神分裂症有较好疗效,对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。无明显镇静作用,对植物神经系统几无影响,不良反应少,锥体外系反应轻微。本药还有抗抑郁作用,也可用于治疗抑郁症。 氯氮平(clozapine)抗精神病作用较强,对其他药物无效的病例仍可有效,也适用于慢性精神分裂症。几无锥体外系统反应,这可能与氯氮平有较强的抗胆碱作用有关。可引起粒细胞减少,应予警惕。药物 抗精神病剂量(mg/日) 副 作 用 镇静作用 锥体外系反应 降压作用 氯丙嗪 300~800 +++ ++ +++(肌注)++口服 氟奋乃静 1~20 + +++ + 三氟拉嗪 6~20 + +++ + 奋乃静 8~32 ++ +++ + 硫利达嗪 200~600 +++ + ++ 二、硫杂蒽类
三、丁酰苯类
四、其他类
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